Il paese ha origine antiche, forse preromane; lo dimostrano alcune sepolture a incinerazione, tornate alla luce tra il XVI e il XVII secolo nei pressi dell'attuale via Campo Rezio. Dopo l'annessione all'Impero Romano del nord Italia e delle vallate alpine (I secolo a.C.), Cannobio fu certamente un centro commerciale e strategico e sede di una flotta lacustre.
L'origine romana del borgo la si può trovare grazie all'identificazione, oggi piuttosto difficile, del cardo e del decumano, tipico dell'accampamento romano, tra le vie Antonio Giovanola e Campo Rezio, dove sorgeva la residenza del comandante della guarnigione. Non si hanno notizie precise sul cambiamento del paese durante il crollo dell'impero, ma si pensa che la zona non venne toccata dalle grosse invasioni barbariche provenienti da nord, al contrario di altre zone italiane.
Fatti certi sull'esistenza del borgo li troviamo nel X secolo: nel 929 si sa che di per certo che fu sede di una curtis regia. L'età medievale fu senza dubbio molto prospera, specie dal punto di vista manifatturiero e commerciale e nel 1207 Cannobio ebbe il titolo di "Borgo".
Il periodo tardo-medievale fu legato alla storico legame con la città di Milano, alla quale faceva parte anche nell'ambito diocesano; infatti, Cannobio e alcuni comuni limitrofi avevano e hanno tutt'ora il rito ambrosiano per le funzioni ecclesiastiche (come Milano), al contrario di altri centri del lago. Nel 1817 passò poi alla Diocesi di Novara.
Per tutto il periodo che va dalle guerre di indipendenza (1818-1860), Cannobio fece parte del Piemonte sabaudo e fu importante centro di confine (la sponda orientale del Lago era austriaca); i cannobiesi ricordano con orgoglio la celebre difesa contro un attacco della flotta austriaca via lago la notte del 27-28 maggio 1859, che venne respinto.
La fine del XIX secolo è stata caratterizzata dall'introduzione di numerose industrie, ormai scomparse, che hanno caratterizzato la storia del paese: setificio, concerie, cartiera, ecc. Durante le due guerre mondiali, Cannobio inviò molti dei suoi uomini come soldati al fronte, e molti di essi non tornarono più. Di recente è stato realizzato un Parco della Memoria (in una posizione poco frequentata) con lapidi e monumenti che ricordano i caduti cannobiesi delle due guerre, spostando il monumento storico ai caduti, in orgine posto al centro del lungolago.
Il dopoguerra è stato caratterizzato da una forte immigrazione di persone che provenivano dal sud Italia, dalla Sardegna e dal Veneto dovuto alla vicinanza del borgo con la Svizzera che garantiva diverse prospettive di lavoro; già allora infatti, le industrie locali erano in crisi e finirono per essere chiuse nel giro di un trentennio (l'ultima, la SA Ossidi Metallici, nel 1989).
